Können mathematische Modelle DDIs vorhersagen und das ART Management verbessern?

Mai 2, 2022

Die Vorhersage und damit die Möglichkeit einer frühzeitigen DDI-Prophylaxe ist eine der vielversprechendsten Strategien, um die Auswirkungen von ARVs bei PLWH zu verringern. 2018 haben Kliniker und Forschende des Universitätsspital Basel in Kollaboration mit der Universität Liverpool eine mathematischen Prognosemodell entwickelt, das sich auf klinischen Daten – ARVs als Substrate/ Inhibitoren/Induktoren für Cytochrom P450, speziell CYP3A – stützt. Dazu diente die Datenbank MEDLINE als Datenquelle für eine strukturierte Literaturrecherche mit den Suchbegriffen „drug-drug-interaction“, „effect“ in Bezug auf ausgewählte Arzneimittel verwendet.¹

Im Fokus dieser Arbeit stand die Etablierung eines DDI Prognosemodells unter Einbeziehung von pharmakokinetischen Daten (u.a. metabolische Aktivität von CYP3A sowie Messdaten für CYP3A Inhibitoren/Induktoren).¹

Die folgenden Punkte bieten einen Einblick in die Ergebnisse der Studie, weitere Details finde sie hier…¹

• Die Autoren verwendeten CYP3A-bezogene Parameter zur Berechnung und Vorhersage von ARV assoziierte DDIs.. 
• Insgesamt wurden 68 DDIs identifiziert: 13 kompetitive und 33 mechanistische Inhibitoren sowie 22 Induktoren. 
• Hohe CYP3A Aktivität (DPI_A3: 0,978 – 0,792) wurden für die Metabolisierung von Triazolam, Midazolam, Quetiapin, Tacrolimus und Maraviroc angegeben. Im Vergleich dazu ist die CYP3A-Conversion von Zolpidem limitiert mit 30 %.
• Die Einschätzung über die Stärke der CYP_3A-Inhibitoren erfolgte durch die Variable InR_3A. Starke Inhibierung, mit Werten zwischen 0,963 – 0,943, wurden für Ritonavir, Cobicistat und Ketoconazol erhalten. Im Gegensatz dazu zeigte Cimetidin die schwächste CYP3A-Inhibierung (d.h. geringste Konzentrationserhöhung) mit einem InR_3A Werte von 0,256. 
• Efavirenz und Etravirin wurden anhand der IcR_3A-Werte von 0,539 und 0,644 als moderate Induktor klassifiziert, während mit Rifampin (IcR_3A-Wert von 0,906) mit einem starken Rückgang der Wirkung verbunden ist.  

Laut den Studienautoren eignet sich die entwickelte Methode zur Vorhersage von DDIs sowie zur Verbesserung (u.a. Dosisanpassung) des ART Managements. Künftig soll der Anwendungsbereich auf weitere Arzneimittelklassen ausgedehnt werden, um das allgemeine Risiko für multipler DDIs zu verringern.¹

Abkürzungen

ART: Antiretrovirale Therapie, ARV: Antiretrovirale Medikamente; DDI: Drug-drug interaction.

Referenz:

1. Stader F. et al. Analysis of Clinical Drug-Drug Interaction Data To Predict Magnitudes of Uncharacterized Interactions between Antiretroviral Drugs and Comedications. Antimicrob Agents Chemother. 2018 Jul;62(7):e00717-18.

Eine Kopie der Studienpublikation kann unter dpoc.switzerland@msd.com angefordert werden.